Megamente es un extraterrestre con una extraordinaria inteligencia que, a tan sólo ocho días de edad, es enviado a la Tierra por sus padres cuando su planeta natal es destruido por un agujero negro. Sin embargo, su nave espacial aterrizó en la cárcel de Metro Ciudad, gracias a otro bebé extraterrestre similar enviado de otro planeta que vivió con una familia rica y, eventualmente, se convierte en un superhéroe conocido como Metromán defensor de la ciudad ficticia de Metro City. Como resultado, Megamente se plantea una desviación social, que es descuidado por su inteligencia destructiva, con su pez compañero, Servil como único amigo. Al darse cuenta de que su talento es la causa de problemas, y celoso de toda la atención y la alabanza que el joven Metromán recibe, Megamente se convierte en un supervillano para competir contra Metromán, a pesar de que este siempre frustra sus planes; es asistido por una piraña y el ejército de "Brainbots" o "Cerebots" como se les llama en la versión para México.Durante uno de sus muchos intentos de derrotar a Metromán, Megamente secuestra a la reportera Roxanne Ritchi y la utiliza como cebo para atraer a Metromán al ovservatorio ientras que Servil Megamante y Roxanne Ritchi estan en en el observatorio "Falso" construido por Megamente tiene la intención de matarlo con su rayo letal concentrado con la fuerza de el sol la cual deia calcinar a Metromân. El plan parece planeado para que Metromán escapara, pero él proclama que el interior del observatorio se alinea con el cobre, el cual revela reduce sus poderes. Metromán es entonces aparentemente asesinado por el rayo de letal. Megamente, al principio, se alegra de que él haya vencido a su archienemigo, y procede a vivir la vida de ensueño penal, asumiendo el control del ayuntamiento y el saqueo de la ciudad. Su felicidad es más una hipótesis que una realidad, ya que pronto cae deprimido por el hecho de que sin alguien con quien luchar, su vida como un supervillano ya no tiene ningún efecto.
Roxanne decide visitar el museo de Metromán, y sin saberlo, Megamente también va. Roxanne se deprime por el final del superhéroe, y Megamente se arrepiente de haberlo aniquilado, lanzando una bomba hacia el museo para no atraer mas reuerdos. Sin embargo, Megamente es escuchado por Roxanne. En un intento por huir, se encuentra con un hombre, en el museo de Metromán, llamado Bernard, mientras que la destrucción del Museo de Metromán se lleva a cabo y tratando de evitar a Roxanne, se disfraza de él, con ayuda de del rayo deshidratador y su reloj de transformaciôn se deshase del real Bernard. Roxanne y Megamente (disfrazado de Bernard) salen del edificio antes de que sea destruido. Megamind disfrazado de Bernard comienza a salir con Roxanne, y ella le inspira a crear un nuevo superhéroe que lucha con un suero de ADN de Metromán. Con la esperanza de descubrir los planes que el malvado Megamind tiene para la ciudad, Roxanne irrumpe en la guarida de Megamind y pelea con él usando una pistola jeringa que contiene el suero, que se disparó accidentalmente y se inyecta en el camarógrafo de Roxanne, Hal Stewart. Tras saber del accidente y saber quién era, Megamind manipula a Hal para convertirse en un superhéroe llamado Titán, usando a su supuesto “Papá espacial” junto a su “Madrastra espacial”. Por desgracia, al mismo tiempo, se enamora de Roxanne, y empieza a salir con ella disfrazado de Bernard. Megamind pronto comienza a tener dudas acerca de ser un villano, encontrando más placer en establecer una relación con Roxanne. Esbirro descubre la relación y discute con Megamind sobre el tema, afirmando que «el malo de la película no obteniene a la chica». Frustrado, Megamind entonces grita que no quiere ser el “chico malo” más y le dice a Esbirro que se vaya, diciéndole que no lo necesita. Entristecido, Esbirro piensa que su amistad está aparentemente perdida.
Esbirro, disfrazado de Megamind, rescata a Roxanne, pero es fatalmente herido en el proceso. Metromán milagrosamente se aparece, pero en realidad es Megamind disfrazado. Se las arregla para intimidar a Titán y decirle que se vaya de Metro City , hasta que accidentalmente llama a Metro City "Metrocity", como siempre ha hecho. Después de recibir una paliza de Titán, Megamind lo derrota usando la pistola drenadora para extraerle el ADN de Metromán de su cuerpo, y así despojarle de sus poderes. Hal termina en prisión en el lugar donde encerraban a Megamind, mientras que éste es admirado por Metro City como su nuevo defensor. Roxanne acepta a Megamind y “consigue a la chica”, gracias a que demostró ser un verdadero héroe. Megamind decide que está muy satisfecho con su nuevo papel como el héroe y el novio de Roxanne, cuando un hombre (que no es otro, más que Metromán disfrazado), en silencio, lo felicita por su nueva decisión.
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